Reguilon kom til United på et sæsonlangt lån i september for at dække for de skadede Luke Shaw og Tyrell Malacia og har spillet 12 kampe i alle turneringer for klubben.
Shaw og Malacia forventes begge at være til rådighed igen snart.
"Sergio Reguilon vender tilbage til sin moderklub Tottenham Hotspur, efter at Manchester United har aktiveret en klausul i låneaftalen," siger United i en udtalelse.
"Sergio udfyldte den rolle, han blev hentet til: At dække for Luke Shaw og Tyrell Malacia, mens begge var ude med langtidsskader.
"Luke har misset de seneste to kampe med en mindre skade, men den engelske landsholdsspiller forventes snart tilbage. Tyrell er i mellemtiden tættere på at vende tilbage fra sin knæskade."
Reguilon var i sidste sæson udlejet til Atletico Madrid, efter at han kom til Spurs i 2020 på en femårig aftale fra Real Madrid og fik 52 ligakampe i sine første to sæsoner.